Biochemici objevují nové poznatky o tom, co se může pokazit …

Podle odborníka z UCLA, který pracuje na biochemii mozku a Alzheimerově chorobě téměř 30 let, nedošlo ve více než třech desetiletích výzkumu Alzheimerovy choroby k žádnému významnému pokroku v léčbě lidí s touto poruchou. „Nic nefungovalo,“ řekl Steven Clarke, významný profesor chemie a biochemie. „Jsme připraveni na nové nápady.“ Clarke a její kolegové z UCLA nyní oznámili nové myšlenky, které by mohly vést k pokroku v boji proti ničivým nemocem.

Vědci vědí, že amyloidní fibrily, škodlivé, protáhlé a voděodolné struktury se tvoří v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou a pravděpodobně obsahují důležité informace o této nemoci. V časopise uvedl profesor UCLA David Eisenberg a mezinárodní tým chemiků a molekulárních biologů. Příroda V roce 2005, kdy amyloidní fibrily obsahovaly vzájemně propojené proteiny, jako jsou zuby zipu. Vědci také uvedli hypotézy, že tento suchý molekulární zip se nachází ve fibrilech, které se vyskytují při Alzheimerově chorobě, Parkinsonově nemoci a dvou desítkách dalších degenerativních onemocnění. Jeho hypotéza byla podpořena nedávným výzkumem.

Alzheimerova choroba, nejčastější příčina demence u starších dospělých, je progresivní nevratné onemocnění mozku, které zabíjí mozkové buňky, postupně ničí paměť a nakonec ovlivňuje myšlení, chování a schopnost vykonávat úkoly. každodenní život. Více než 5,5 milionu Američanů, z nichž většina má více než 65 let, má demenci způsobenou Alzheimerovou chorobou.

Tým UCLA informuje v časopise. Komunikace z přírody Malý protein beta amyloid, známý také jako peptid, který hraje důležitou roli při Alzheimerově chorobě, má normální verzi, která může být méně škodlivá, než se dříve myslelo, a verzi poškozenou věkem, která je škodlivější.

Během studie Rebeccah Warmack, postgraduální studentka UCLA a hlavní autorka, zjistila, že konkrétní verze amyloidu beta s modifikovaným věkem obsahuje druhý molekulární zip, o kterém dříve nebylo známo. Proteiny žijí ve vodě, ale když se fibril zavírá a zavírá, veškerá voda se vylučuje. Warmack úzce spolupracoval s postgraduálními studenty UCLA Davidem Boyerem, Chih-Te Zee a Loganem Richardsem; stejně jako vedoucí výzkumní vědci Michael Sawaya a Duilio Cascio.

A co beta amyloid obsahující 40 nebo 42 aminokyselin, jejichž nejběžnější formy jsou spojeny dohromady jako šňůrky korálků v náhrdelníku?

Vědci uvádějí, že aminokyselina 23 může s věkem spontánně vytvářet ohyby, jako v zahradní hadici. Tento zkroucený tvar je známý jako isoAsp23. Normální verze nevytváří druhý nejsilnější molekulární zip, ale spirálovitou formu.

“Nyní víme, že druhý zip lze vytvořit bez vody a je extrémně obtížné jej oddělit,” řekl Warmack. „Nevíme, jak rozbít zip.“

Normální forma beta amyloidu má šest molekul vody, které zabraňují vytvoření těsného zipu, ale plášť vylučuje tyto molekuly vody, aby umožnil vytvoření zipu.

“Rebeccah prokázal, že toto zkroucení vede k rychlejšímu růstu fibril vůči Alzheimerově chorobě,” uvedl Clarke, který se od roku 1990 zabývá biochemií mozku a Alzheimerovou chorobou. “Tento druhý zip je molekulární obousměrný problém.” Když je stlačen, je zhutněn a jakmile začne tvorba fibril, nemůžete ji zastavit. Zvrácený tvar iniciuje nebezpečný řetězec událostí, o kterých si myslíme, že by mohly vést k Alzheimerově chorobě. “

Proč 23. aminokyselina beta amyloidu někdy tvoří tuto nebezpečnou smyčku?

Clarke věří, že se tato aminokyselinová forma ohýbá po celý náš život, ale máme enzym na opravu bílkovin, který je opravuje.

“Jak stárne, může opravný enzym jednou nebo dvakrát ztratit opravu,” řekl. “Opravný enzym může být účinný na 99,9%, ale hromadí se na konci ohýbání po dobu 60 a více let.” Pokud nejsou v průběhu času opravovány nebo zhoršovány, může se ohyb rozšířit téměř na všechny neurony a způsobit obrovské poškození. .

„Dobrá zpráva je, že jelikož víme, v čem je problém, můžeme vymýšlet způsoby, jak jej vyřešit.“ „Tato zkroucená aminokyselina je místo, kam se chceme podívat.“

Výzkum nabízí farmaceutickým společnostem vodítka, která mohou vyvinout způsoby, jak zabránit ohýbání nebo zlepšit fungování opravného enzymu; nebo vytvořením krytu, který zabraňuje růstu fibril.

Clarke uvedl, že mnohem větší tau protein obsahující beta amyloid a více než 750 aminokyselin vytváří destruktivní dvojitý zásah, který vytváří fibrily a vyzařuje je do mnoha neuronů v mozku. Všichni lidé mají beta amyloid a tau. Vědci tvrdí, že amyloid beta produkuje fibrily, které mohou vést k tau klastrům, které mohou přenášet toxicitu na další mozkové buňky. Jak však beta amyloid a tau spolupracují při zabíjení neuronů, dosud nejsou zcela známy.

V této studii společnost Warmack produkovala jak normální, tak i krystalizovaný typ krystalů na 15 beta amyloidních aminokyselinách. K analýze krystalů použil modifikovaný typ kryoelektronového mikroskopu. Kryoelektronový mikroskop, jehož vývoj vynesl jeho tvůrcům Nobelovu cenu za chemii za rok 2017, umožňuje vědcům prohlížet velké biomolekuly mimořádně podrobně. Profesor Tamir Gönen propagoval modifikovanou mikroskopii zvanou elektronová mikrokrystalická difrakce, která vědcům umožňuje studovat biomolekuly všech velikostí.